Menu Content/Inhalt
Начало
Лизозомни болести | Print |

 

LSD

 Въведение


 Повече от 40 заболявания се класифицират като лизозомни болести на натрупването (LSD), всяко от които е предизвикано от наследствен генетичен дефект, водещ до ензимна недостатъчност и неправилно функциониране, поради натрупване на субстрат в клетъчните лизозоми.Въпреки че разглеждани по отделно повечето заболявания са редки, тяхната честота като група е около 1 на 7 700 живи раждания – по-висока, отколкото много лекари може би осъзнават.(1)

Повечето LSD могат да се проявяват с различна клинична честота. Всички те имат прогресиращ характер и могат да причинят многосистемно, необратимо увреждане, което в случай на тежки фенотипи сериозно да инвалидизира и дори да застраши живота на пациента. Поради тази причина ранното диагноститициране е от особена важност.

LSD изискват многодисциплинарен подход при лечението на пациента, в това число и специфични за заболяването лечебни опции, предназначени за терапия на някои LSD, както и медикаментозно лечение.


 1. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 281: 249-254


           

Хетерогенно представяне


 Обобщаването на симптомите на LSD е трудно. Въпреки че заболяванията имат сходна основна патогенеза, различните видове натрупван субстрат и самите места на натрупване са причина за големите клинични различия между категориите LSD, а често дори и между отделните случаи на едно и също заболяване.(1,2) Клиничните проявления прогресират с натрупването на субстрат.

Като група LSD засягат почти всяка система от тялото(2) и симптомите могат да варират по тежест от относително леки соматични прояви, до тежки и бързо прогресиращи неврологични патологии. Много от заболяванията се класифицират в отделни подвидове на база фактори като възраст при първа проява на болестта, засегнати органи/системи и тежест. Независимо от това, дори тези без формален подтип, като цяло имат широк спектър от клинични прояви.(3)

Симптоми, изискващи внимание

Въпреки че нито един симптом не е отличителен за LSD, няколко от тях често се наблюдават при достатъчен брой нарушения, за да бъдат определени като такива, изискващи внимание от страна на лекаря и провеждане на по-нататъшни изследвания. Симптомите на LSD често се проявяват на групи, така че проявата на повече от един буди по-големи подозрения:(1,2,3,4)


Активно изображение 

 Активно изображение

 Груби черти на лицето

 Замъгленост на роговицата

 Активно изображение

 Активно изображение

 Ангиокератом

 Хепатоспленомегалия


Груби черти на лицето (понякога с макроглосия) 

Замъгляване на роговицата или сходни очни аномалии 

Ангиокератом  

Пъпна/ингвинална херния 

Нисък ръст 

Забавено развитие 

Ставни и костни деформации   

Органомегалия (особено черен дроб и далак) 

Мускулна слабост или липса на контрол (атаксия, пристъпи и др.) 

Неврологична недостатъчност/спад или загуба на придобитото развитие

От особена важност са признаците на дегенеративен процес, като загуба на двигателни умения, засилваща се деменция или поведенчески аномалии и мускулно и неврологично влошаване, предполагащи прогресиращо нарушение.(2)


Някои примери за LSD:


Болестта на Фабри е причинена от недостиг на ензима алфа-галактозидаза A в лизозомите. Това води до прогресивно натрупване на глоботриаосилцерамид и други гликосфинголипиди. Болестта на Фабри се проявява в съдовия ендотел и основно в сърцето и бъбреците, както и в мозъка и нервната система. Появата на симптоми показва силна интервариабилност и може да настъпи доста късно в живота на пациента. Много пациенти съобщават за десет до 15-годишен опит с различни лекари, преди поставяне на правилната диагноза. Типичните симпотми са акропарестезия (описвана като „парещи” ръце и/или ходила), ангиокератом (много типичен, довел до първото описание на болестта от дерматолога Johannes Фабри и William Anderson), хипо- или анхидроза, корнея вертикулата, гадене, повръщане и диария. С годините тези симптоми водят до сериозни клинични усложнения, като терминална фаза на бъбречна недостатъчност или сърдечна недостатъчност. Възможно е съдовите усложнения в мозъка и нервната система (транзиторен исхемичен пристъп (TIA), инсулт) да са настъпили и на един по-ранен етап от живота.

Диагностицирането на жени е по-трудно от това при мъжете. Тъй като заболяването е свързано с X-хромозомите, ходът на болестта при тях обикновено е по-лек и не толкова характерен.  


Болестта на Гоше води началото си от мутации на гена на ß-глюкоцереброзидазата, като в лизозомите се натрупва глюкоцереброзид. Типичните симптоми включват масивна хепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения и прогресиращо разрушаване на костите. Съществуват три отделни типа: тип I не е невронопатичен, докато тип II (остър) и тип III (хроничен) са невронопатични. Засягането на ЦНС при тип II води до спастичност, парализа на зрението, проблеми с преглъщането, ларингеални спазми и крампи през първите седмици от живота на пациента(6). При хроничната невронопатична форма обаче, церебралните признаци включват умствено забавяне, поведенчески проблеми и стигат до деменция и психомоторна атака. Могат да се наблюдават и хореоатетоза, параплегия и епилепсия(7). Зрителната апраксия е много характерна за хроничния тип(8).


Мукополизахаридозата е причинена от ензимен дефект при разграждането на гликозаминогликаните, които се натрупват в лизозомите. Съществуват единайсет подтипа мукополизахаридоза. Освен симптоми като груби лицеви черти, уголемен език, замъгляване на роговицата, хепатоспленомегалия, удебелена кожа, ставни контрактури и спиране на растежа могат да се появят и неврологични симптоми, вариращи от умствено забавяне при  Мукополизахаридоза  I до бързо умствено отслабване при Мукополизахаридоза тип III (Болест на Sanfilippo тип A до D). Леката форма на Мукополизахаридоза тип I (синдром на Scheie) и Мукополизахаридоза тип VI (синдром на Maroteaux-Lamy) въобще не са свързани с церебрални симптоми. Без лечение смъртта при пациентите настъпва основно вследствие на белодробни инфекции или сърдечни проблеми преди 10-годишна възраст.


Болестта на Нийман-Пик е описана за пръв път в началото на 20ти век. В днешно време са познати три типа A-C, а предишният отделен тип D е причислен към тип C поради хомоалелността си. Тип A и B са причинени от недостиг на лизозомна сфингомиелиназа, докато тип C е заболяване, свързано с нарушено междуклетъчно пренасяне на холестерол(9). Диагнозата може да се постави с Filipin тест.Клиничната проява на изключително редките типове A и B (1:200.000 (10)) е силно хетерогенна, като са възможни и междинни варианти. Най-тежката форма се характеризира с хепатоспленомегалия през първите месеци от живота. Често срещани са проблеми с храненето и мускулната хипотония. Пациенти с тип A развиват детска невродегенерация и обикновено не оцеляват след втората до третата година от живота си. Пациентите тип B не са невронопатични и показват различни висцерални симптоми в допълнение към хепатоспленомегалията. Появата може да настъпи значително по-късно от тази на тип А. Забавянето на растежа, респираторната недостатъчност и чернодробната недостатъчност намаляват очакваната продължителност на живот на по-малко от 40 години (може да е по-голяма, ако белите дробове не са засегнати).Тип C е с по-широко разпространение от 1:150.000. Засягането на органите и прогресирането са силно хетерогенни. Въпреки че болестта може да настъпи във всяка възраст, като цяло се отличават ранна и късна форма. Ранната детска форма се характеризира с остра чернодробна недостатъчност. Късната форма може да е съпътствана от забавено двигателно развитие, хипотония и прогресираща невродегенерация. Множеството неврологични симптоми варират от церебрална аксия, дисартрия и дисфагия до прогресираща деменция. Вертикалната зрителна парализа е характерна и често е причина за поставяне на диагноза(11).     


Болестта на Помпе е резултат от недостиг на киселинни алфа-гликозиди. Типичните клинични симптоми включват мускулна слабост („синдром на отпуснатото бебе” при ранната й форма), слабост на дихателната мускулатура и прогресираща кардиомиопатия. Пациентите в детска възраст обикновено умират преди да навършат една година. Късната форма на болестта се характеризира с поява на симптоми в късно детство или юношество, като прогресирането на болестта е по-бавно. При пациенти с Помпе се наблюдава и понякога описва неврологично засягане. Удължаването на живота на пациентите с ензим-заместващата терапия с Myozyme® е причина неврологичните симптоми все повече да привличат вниманието на лекарите. Засягането на мозъчните съдове може да представлява подценявано усложнение(12). Наблюдава се и отоневрологично засягане(13). Дефекти в миелинизацията мога да подсказват за неврологични прояви(14).


Прогресия и краен резултат


 LSD, засягащи нервната система, често са най-тежки и белязани с бързо влошаване и високи нива на смъртност.(5) Като цяло, предсказването на прогресирането и крайния резултат от LSD е предизвикателство, особено, когато болестта е настъпила по-късно в живота на пациента.(1)

Често едно и също заболяване се свързва с няколко различни генни мутации, което отчасти допринася за клиничната хетерогенност на болестта. Независимо от това, връзките генотип-фенотип не винаги водят до еднакви резултати. Една и съща мутация може да бъде причина за много различни крайни резултати при отделните пациенти.(2) Други фактори също оказват влияние върху прогресията на болестта:(4) остатъчна ензимна активност (спрямо пълна недостатъчност); лечение или поддържащи грижи (и по кое време в хода на заболяването са започнати); ефекти на средата и неизвестни генетични фактори.

Ранното откриване и диагностициране са от огромно значение. Ранната интервенция е особено важна при най-сериозните и инвалидизиращи симптоми – в частност неврологични и костни – които веднъж идентифицирани, често не реагират дори на лечения, предназначени за това заболяване(1).


 1. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 60: 322-328.

2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; May 2004: S3-S14.

3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 281: 249-254.

4. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; May 2004: S27-S34.

5. Desnick, RJ, Schuchman, EH. Enzyme Replacement and Enhancement Therapies: Lessons from Lysosomal Storage Disorders. Nature Reviews - Genetics. 2002; 3: 954-966.

6. Barranger JA, Ginns EL. Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. In: The Metabolic basis of inherited disease, 6th ed. New York: McGraw-Hill 1989;6: 1677-98

7. Erikson A et al. Enzyme infusion therapy of the Norbottnian (type 3) Gaucher disease. Neurpediatric 1995; 26: 203-7.

8. Niederau C. Gaucher disease: pathophysiology, clinical features, and management. In: vom Dahl S et al. Genetic metabolic disorders. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag 2007; 1

9-339. Pentchev PG et al. A defect in cholesterol esterification in Niemann-Pick disease (type C) patients. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 8247-51

10. Meikle PJ et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-54

11. Mengel E. Niemann-Pick diseases. In: vom Dahl S et al. Genetic metabolic disorders. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag 2007; 19-33

12. Laforet P et al. Dilatative arteriopathy and basilar artery aneurysm complicating late-onset Pompe disease. Neuromuscul Disord, 2007, 17(9-10): 794-5

13. Mandel H et al. Longer survival with enzyme replacement therapy unmasks the under-recognition of otoneurological involvement in infantile Pompe disease. J Inherit Metab Dis, 2007, 30 Suppl 1: 122

14. Chien Y et al. Brain development in infantile-onset Pompe disease treated by enzyme replacement therapy. Pediatr Res 2006, 60(3): 349-52


Диагностициране и изследване 

Предизвикателства на диагностицирането


Откриването на LSD може да бъде сложен и дълъг процес. Въпреки че бързо прогресиращите случаи се идентифицират по-бързо(1), често заболяванията прогресират бавно, а признаците и симптомите могат да са незабележими и лесни за пренебрегване.(1) Определени симптоми, особено тези, проявяващи се на групи, трябва да алармират лекарите за възможна LSD. Много от тези симптоми обаче са характерни и за други, по-често срещани заболявания, което води до забавяне вследствие на грешно диагностициране. Диагноза, базирана единствено на клинични наблюдения, рядко е окончателна(2). Често се налага провеждането на диагностични тестове.


Тест за окончателна диагноза


Основният метод за валидиране на клинично подозрение се състои в ензимен анализ, който е приложим към повечето LSD.(1) Тези тестове сравняват ензимните нива в пробата на пациента (главно кръв, урина или кожни фибробласти) с нормалните стойности. Често е възможно провеждането и на парентерални тестове(1,3), като най-надеждни резултати се  добиват чрез амниоцентеза (понякога и чрез хорионни проби от чревни власинки).(2) Ниските нива на определен ензим потвърждават LSD, свързана с дефекта в съответния ензим.(4) Въпреки че взимането на проби е относително лесно и резултатите обикновено отнемат само няколко дни,4 тестовете са сложни за интерпретиране и трябва да бъдат анализирани в специализирана лаборатория.(1,2)

 Ензимните анализи се считат за най-точни(1), но те не са приложими към всички LSD. В определени случаи могат да се използват и други методи като мозъчен ЯМР, електроретинограми или биопсия на разрастнала се тъкан.(1) Мутационният анализ се използва за изследване на генна мутация, която доказано причинява определено нарушение. От него обаче не винаги могат да се вадят окончателни заключения, тъй като обикновено съществуват няколко мутации, които могат да причинят дадена LSD и е възможно пациентът да има неидентифицирана мутация.(1)


Наследствени предпоставки и генетичен скрининг


Повечето LSD се наследяват като автозомни, рецесивни, генетични дефекти (изключение правят болестта на Фабри и Мукополизахаридоза тип II, които са рецесивни и свързани с Х-хромозомите).(1) Лица, които са получили мутиралия ген от единия си родител са носители и обикновено не страдат или имат само леки клинични прояви.(1) Тъй като носителите имат един нормален ген, техните нива са нормални или близки до нормалното,(2) което означава, че ензимните анализи не са надеждни. Въпреки това, дефектният ген може да се идентифицира чрез мутационен анализ.

 Откриването на носителите е важно в семейства с диагностицирани пациенти, за да могат семействата да получат адекватен съвет.(4) Освен това, отделни LSD са по-често срещани при определени етноси и географски групи, което означава, че скринингът може да се окаже ценен за семейства от по-застрашени популации. Гоше, Tay-Sachs и Нийман-Пик например, са най-чести при евреите ашкенази, аспартилгликозаминурията е най-разпространена във Финландия, а Мукополизахаридоза III в Холандия.(1,3) Скринирането на високорискови групи може да намали честотата и да позволи превантивния контрол върху заболяванията. Скринингът на високорискови групи за Tay-Sachs започва през 1971 г. и  помага значително за намаляване броя на засегнатите бебета. Провежда се и скрининг за други заболявания.(1)


 1. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; May 2004: S3-S14.

2. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; May 2004: S27-S34.

3. Meikle, PJ, et al. Prevalence of Lysosomal Storage Disorders. JAMA; 281: 249-254.4. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 60: 322-328.


Контрол на заболяването 

Мултидисциплинарна грижа


Активно изображение 

Симптомите на LSD могат да засегнат почти всяка система на тялото, така че лечението налага мултидисциплинен подход като главния лекар (обикновено генетик) назначава лечението и насочва пациента към други специалисти според нуждата.1,2

Лечебните опции варират между различните лизозомни болести на натрупването, а пациентите често биват подлагани на множество лечения и грижи. При повечето LSD не съществува определено специфично лечение, а само палиативни грижи (например диализа, хирургически операции или физическа терапия), които третират клиничните симптоми. Тези методи могат да бъдат ефективни за контролиране на симптомите, но не влияят на биохимичната причина за заболяването.(1) Независимо от това съществуват определени специфични лечения за някои LSD, които са обсъдени по-долу. LSD могат да засегнат множество системи. Симптомите на LSD могат да засегнат почти всяка система на тялото, така че лечението налага мултидисциплинен подход като главния лекар (обикновено генетик) назначава лечението и насочва пациента към други специалисти според нуждата.(1,2)  

Лечебни опции, специфични за заболяването

Специфичните за заболяването лечения могат да са насочени към определен ензим и/или проблем на натрупването, като такива съществуват за някои LSD. Трите подхода, насочени към лизозомното натрупване включват: 

Хематопоетична трансплантация на стволови клетки (HSCT) – Здрави стволови клетки (обикновено от костен мозък, понякога от кръв от пъпна връв)1 се трансплантират интравенозно с цел производство на въпросния ензим и нови, здрави клетки. 

Ензим-заместваща терапия (ERT) – Рекомбинантната форма на дефицитния ензим се прилага интравенозно. 

Субстратно инхибиране – Нивото на производство на субстрат се забавя посредством лекарствено лечение. 

Трансплантация на костен мозък е извършена за пръв път през 80те години на миналия век(2) и се използва най-често за лечение на мукополизахаридоза тип I. Въпреки предизвикателствата и рисковете (трудно откриване на съвместим донор, неуспех или отхвърляне на трансланта(3), токсичност на кондициониращия режим(2) това лечение води до някои положителни резултати, особено ако бъде извършено в ранните етапи на болестта.(2) Терапията има по-голям шанс за успеваемост при новородени, чиито естествено подтиснати имунни системи намаляват риск от отхвърляне на транспланта.(3)

Първоначалното проучване на ERT започва в средата на 60те години на миналия век, а през 80те години вече се провеждат и клинични изпитвания. В началото на 90те напредъкът в производството на рекомбинантна ДНК позволява производството на ензими в количества, достатъчни за търговска разработка.2 Първата ERT за Гоше тип I излиза на пазара през 1991 г.(2,3) ERT е лечебна опция за болестта на Гоше тип I и III, болестта на Фабри, Мукополизахаридоза тип I, II и VI и болестта на Помпе, като в момента се провеждат клинични изследвания за болестта на Niemann Pick.

Субстратното инхибиране е въведено през 2002 г. за лечение на пациенти с Гоше тип I, които не могат да бъдат подлагани на ERT. Провеждат се допълнителни клинични изпитвания за субстратно инхибиране при болест на Гоше, болест на Фабри и GM2-ганглиосидози (болест на Tay-Sachs, болест на Sandhoff, болест на GM2-активатора).


Научни усилия за лечение на LSD


ERT и HSCT имат ограничена ефикасност по отношение на неврологичните симптоми, тъй като интравенозно приложените големи ензимни молекули  не могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера.(1,2,3,4) Разработването на ERT продължава да среща трудности като например оказването на ефект върху засегнатите клетки. В наши дни контролът върху невронопатични LSD е основно палиативен, но в тази област се разработват и нови лечебни варианти: 

Малкомолекулните лекарства като цяло могат да се прилагат перорално(2) и са достатъчно малки, за да преминат през кръвно-мозъчната бариера. Те действат като фармакологични „придружители”(3), позволяващи:

Ензим-усилваща терапия, чиято цел е стабилизирането на дефектните ензими при LSD, причинени от неправилно функциониране на ензимите (а не пълна недостатъчност).(3)

Терапия за инхибиране на субстратния синтез, чиято цел е блокиране на етапи от производството на излишък и свеждане на акумулираното количество до минимум. Тя може да се окаже най-ефективна при пациенти с наличие на остатъчни ензими (а не пълна недостатъчност) и като добавка към други лечения (като ERT).(2,4) 

Генната терапия включва заместване на мутиралия ген на пациента с нормално копие с цел постигане на адекватно производство на ензими. Засега генната терапия се използва само в предклинични (животински) изпитвания и са нужни още много проучвания, особено що се отнася до откриването на подходящите вектори за генно приложение.(2)


Проследяване на постмаркетинговото одобрение


Съществуват регистри на заболяванията за много от LSD, които помагат за събирането на данни за пациенти, предоставянето на актуализирана информация за клинични открития и терапевтични опции и насърчават усилията в областта на проучванията с цел откриване на нови лечения. 


1. Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses: A Heterogeneous Group of Disorders with Variable Pediatric Presentations. Journal of Pediatrics; May 2004: S27-S34.

2. Wilcox, WR. Lysosomal Storage Disorders: The Need for Better Pediatric Recognition and Comprehensive Care. Journal of Pediatrics; May 2004: S3-S14.

3. Desnick, RJ, Schuchman, EH. Enzyme Replacement and Enhancement Therapies: Lessons from Lysosomal Storage Disorders. Nature Reviews - Genetics. 2002; 3: 954-966.

4. Wenger, DA. Insights into the Diagnosis and Treatment of Lysosomal Storage Diseases. Arch Neurol; 60: 322-328.

 

 
Next >